药物性肝损伤诊断方法
药物性脂肪肝损伤,主要就是药物而导致脂肪伤的机制,因为药物与其中的代谢产物都会对肝脏造成直接的毒性作用,所以为了更好的预防,那么对于药物的使用也要重视。
1、要了解药物致肝损伤的机制
,首先需了解药物在肝脏中的代谢特点。通常经消化道吸收的药物,经过门静脉进入肝脏。肝脏是药物聚集、转化、代谢的重要器官,大多数药物在肝内的代谢过程包括转化与结合两个时相即Ⅰ相代谢及Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢反应主要包括氧化、还原和水解反应,药物经过此相反应后极性增高,即水溶性增大,易于排出体外,参与Ⅰ相代谢的酶主要是细胞色素P450(CYP);Ⅱ相代谢反应主要为结合反应,经过此相反应后,药物可与葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基团结合,形成极性更强的物质,通过胆汁或尿液排出体外。有些药物仅需Ⅰ相代谢,有些药物则需要Ⅰ相及Ⅱ相代谢才能完成。肝脏中Ⅰ相及Ⅱ相代谢酶的基因在人群中具有为多态性,因此,不同个体对药物的耐受性及敏感性也有很大差异。在有些个体,有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质,进一步造成肝损伤,或原本不具抗原性的药物,在肝内转化后形成具有抗原性的代谢产物,引起免疫性肝损伤。2、药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用:
药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物,通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒.并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时,亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成,耗竭了肝内的GSH,并且通过与细胞膜磷脂质的不饱和脂肪酸结台发生脂质过氧化反应。造成膜的损害、钙-ATP的自稳性受到破坏,使线粒体损伤、肝细胞坏死;亲电子基团还可通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的琉基、赖氨酸残基的氨基等亲核基团共价结合,致肌动蛋白凝聚而细胞骨架破坏,使细胞膜失去其化学及生理特性而产生细胞坏死。药物及其代谢产物亦可干扰细胞代谢的某个环节,影响蛋白的合成或胆汁酸的正常分泌,使肝细胞损伤或/和胆汁淤积。这类药物性肝损伤是剂量依赖性的、可以预测的,并在动物身上可以复制出来。
3、机体对药物的特异质反应(idiosyncracy)
,包括过敏性(免疫特异质)及代谢性(代谢特异质)。前者主要是由于药物或其活性代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具有免疫原的自身抗体,可诱导肝细胞死亡或被破坏;这种免疫原还可以被CD4+细胞识别,诱导产生一些细胞因子,进一步激活CD8+T细胞,引起Fas或穿孔素介导的肝细胞凋亡、细胞损伤。后者主要与个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使药物原型或/和中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性。机体对药物的特异质反应所诱导的DILI与用药剂量和疗程无相关性,此种肝脏损伤仅发生在个别或少数人身上,对大多数人是安全的,是不可预测的,在实验动物模型上也常无法复制出来。-
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